胶质瘤是由神经胶质细胞产生的肿瘤。它们占所有脑和脊髓肿瘤的约30%。髓内脊髓肿瘤是最罕见的原发性脊髓肿瘤，高级别脊髓肿瘤导致严重的神经功能恶化，功能缺陷或死亡。脊髓肿瘤占所有原发性脊髓肿瘤的8%至10%，其占所有中枢神经系统肿瘤的2%至4%。这与颅内神经胶质瘤形成对比，颅内神经胶质瘤占脑中所有恶性肿瘤的约80%。脊髓神经胶质瘤可根据其细胞来源进行细分，其中有室管膜瘤，星形细胞瘤，其次是血管母细胞瘤和其他罕见病变

星形细胞瘤是一组源自目前定义的中枢神经系统 致瘤星形胶质细胞的癌症。基于世界卫生组织建立的最常用的分级系统，星形细胞瘤从I到IV分级。幸运的是，高级脊髓小脑共济失调症相对于人类中的其他类型的中枢神经系统癌症是罕见的。然而，迄今为止，由于其顽强的生长/转移，对放化疗的反应差，以及外科手术干预的困难或结果不确定性，它们仍然是临床管理中最困难的实体。尽管脊髓星形细胞瘤与大脑星形细胞瘤之间存在许多相似之处，但存在重要差异。这些差异既解释了肿瘤细胞行为的变化，也更重要的是，在制定研究策略以开发靶向治疗的策略中。由于这些原因，该评价主要集中在高级脊髓小脑共济失调症上，重点介绍了分子肿瘤学遗传学，研究进展以及目前正在或正在开发的用于管理脊髓小脑共济失调症的不同疗法。

手术治疗：目前尚未就浸润性脊髓小脑共济失调症的最佳治疗达成共识。通常，出于诊断目的，确实需要组织活检，因为放射学成像本身不能区分不同类型的脊髓肿瘤或其他病理，例如横贯性脊髓炎，脱髓鞘，感染，甚至脊髓梗塞。对于颅内和脊髓星形细胞瘤病例，有证据表明手术切除的程度对患者L总体生存和无进展生存有积极影响。然而，这种相关性通过手术引发的神经功能恶化的发作而缓和，这与较差的临床结果相关。后者被认为是关于这类肿瘤的治疗计划形成的非常严重的挑战，其由癌症治疗的常规目标引起。与颅内星形细胞瘤不同，脊髓及其相关轴突束的极端功能性口才使得手术完全难以实现脊髓小脑共济失调症的总切除而不会对患者造成额外的永久性神经缺陷。累积的数据表明影响星形细胞瘤浸润性的组织学分级似乎是预测是否解剖的最重要因素可以找到肿瘤和脊髓之间的平面，因此是否可以实现总切除。实际上，对于低级别神经胶质瘤，尤其是I级毛细胞星形细胞瘤，通常可以确定解剖平面用于进行总切除而不使患者经历神经缺陷。在这些情况下，通常建议在术中磁共振成像辅助下采取积极的手术方法，以便为患者提供增加生存率和降低复发风险的最佳机会。相比之下，对于III级或IV级脊髓小脑共济失调症，这种解剖平面根本就不存在; 因此，不建议采取积极的手术切除，因为这会使患者出现更多的神经系统恶化，其中一些常常是永久性的。对于那些病例，手术选择确实有限，并且定性改善的预后依赖于正在开发的靶向癌症治疗。通常，具有可扩张的硬脑膜成形术的活组织检查被用作确定明确诊断的最安全的选择，并且所产生的空间可暂时缓解由肿瘤的持续生长引起的临床体征。甚至用于活检术中神经监测强烈建议协助外科医生减少引起并发症的可能性，并努力去除尽可能少的组织，以便做出诊断。类似于颅内标测技术的进步，更新的术中神经监测技术被指定为帮助识别这些髓内肿瘤的更安全的通道用于手术方法而不引发神经缺陷。虽然目前不推荐手术干预治疗高级别和浸润性脊髓小脑共济失调症患者，但快速术中诊断分子标记物通过胶质瘤活检的组织病理学特征是近期发展的一个有前景的方向，因为研究人员正在更多地了解这些不同亚型的恶性肿瘤的肿瘤学特征，以设计靶向治疗。

放射治疗和化疗：放射治疗在管理脊髓小脑共济失调症中的作用仍然存在争议和争议。尽管全世界已采用辅助或术后放疗，但尚未系统地检查和验证对脊髓小脑共济失调症的确切影响。可以想象，对于低等级的脊髓小脑共济失调症，由于肿瘤的自发性低复发率反对患者因其已知副作用而具有辐射暴露的任何实际必要性，因此可以推测有限的益处用于术后放疗。相反，对于部分切除和高级别脊髓小脑共济失调症的病例，术后指示放疗。然而，一些研究数据表明，通过增强对肿瘤生长的控制，对于低级星形细胞瘤的放射治疗可以获得总生存的轻微优势。这种效果对于25岁以下的患者尤其如此。相反，儿科患者放射治疗中表明的继发性恶性肿瘤和生长迟缓的风险应该考虑在内，除非可能在非常特殊的情况下，例如癌症复发。

对于通常对放射治疗敏感度较低的高级脊髓小脑共济失调症，最近对儿科系列总生存率的系统评价显示，辅助放疗改善了原发性脊髓多形性胶质母细胞瘤的一般结果，这与结果不同以前的研究。鉴于缺乏大型多中心研究，似乎需要进行前瞻性临床试验以进一步阐明放射治疗的作用，重点关注不同病理类型，脊髓小脑共济失调症分子等级和患者概况。

目前，已建立的化疗方案也被认为在脊髓小脑共济失调症的治疗中具有有限的价值。它通常用于手术和放疗后肿瘤复发的患者。替莫唑胺是一种口服甲基化剂，已成为新诊断的成人颅内GBM的标准疗法。然而，有一些小型研究系列显示低级别脊髓小脑共济失调症的结果令人鼓舞，18%的患者有部分反应且没有重大不良反应。对于高级星形细胞瘤，小型回顾性系列显示出一些益处，约40%的患者显示出部分反应，尽管注意到更多的血液学副作用。此外，抗血管生成治疗也显示出一定的效果。贝伐单抗是一种靶向血管内皮生长因子的抗血管生成剂。小规模的回顾性研究表明，尽管手术切除，放射治疗和替莫唑胺治疗，贝伐单抗在脊髓胶质瘤中的使用仍表现出持续性进展的姑息性影响。

据报道，给予替莫唑胺和贝伐单抗可能有利于放疗后脊髓高级别胶质瘤的复发。一项评估组合化学放射治疗长期结果的初步研究表明，该方法是可行的，可作为治疗选择。但由于患者人群规模小，肿瘤起源不同以及回顾性研究的局限性，仍然缺乏令人信服的证据来证明脊髓小脑共济失调症化学放射的标准化。

基于上述数据，显然脊髓小脑共济失调症是非常难以治疗的肿瘤实体。这在一定程度上归因于这些肿瘤具有固有的侵略性生物学，但也由于脊髓的雄辩结构，进行积极的手术治疗 - 一种重要的干预措施，不适用于脊髓小脑共济失调症，特别是对于浸润性肿瘤病变。因此，基础科学研究和实验治疗应该成为最终克服脊髓小脑共济失调症的焦点。然而，迄今为止大多数实验性研究都是针对颅内神经胶质瘤的研究和治疗开发进行的，将脊髓肿瘤作为一个未充分研究的主题。因此，很少有实验模型用于研究体内脊髓小脑共济失调症。在下一节中，研究人员回顾了一些有前途的研究，包括建立临床相关模型，干细胞疗法，基因疗法和免疫疗法，所有这些都旨在设计针对性治疗，重点是如何有效消除弥漫性浸润性星形细胞瘤细胞并保存脊髓中残留的神经网络，特别是对于维持生命功能的节段。

脊髓和大脑中的高级星形细胞瘤细胞的迁移和弥散性生长特征经常使得手术治疗本身不充分且不可行。改变这种情况的有效方法是首先建立具有高临床面值的脊髓肿瘤的实验模型。在发表的工作之前，仅有3篇文章描述了如何设计髓内脊髓胶质瘤的大鼠模型。所有三种方案都报道了通过将9L 胶质肉瘤，98L胶质瘤或多形性胶质母细胞瘤神经球细胞直接注射到中下胸脊髓水平而可重现的胶质瘤髓内生长。下胸椎脊髓肿瘤产生后肢 运动缺陷，其用于测试标准行为电池以确定受影响大鼠的存活持续时间。

然而，在人类中，具有富集的自主神经元件的脊髓的颈部和颈胸部连接区域是用于髓内星形细胞瘤的多种生长的更常见的部位。因此，自主神经紊乱通常由患者呈现，其有时具有威胁生命的后果。因此，需要更多的研究工作来建立高级脊髓小脑共济失调症的颈脊髓模型。、最近通过植入G55或U87设计了一种大鼠C6型脊髓小脑共济失调症人类星形细胞瘤细胞，通过评估C6肿瘤生长规模与躯体运动和感觉系统异常程度，呼吸功能，血压，心率，体温和体重之间的正相关性来描述病理生理学特征。此外，研究人员研究了人类神经干细胞是否可以通过遗传工程改造为效应细胞，进行基因导向酶前体药物治疗，用于控制中期脊髓小脑共济失调症，利用h神经干细胞的趋化能力跟踪癌细胞。化学浓度由肿瘤和/或炎性细胞产生的配体的梯度。在模型中，未治疗的对照C6 脊髓小脑共济失调症大鼠在肿瘤生长的晚期显示出显着降低的呼吸速率并相应地增加了吸气时间阶段。呼吸改变的数据与颈部脊髓小脑共济失调症相关的双侧膈肌无力患者的临床观察一致，他们经常表现出所谓的“吸气不良”，因为大约70%的潮气量在人类中通常可归因于膈肌的吸气功，而啮齿动物的呼吸活动则更多地受到来自肋间和腹部肌肉的力的驱动。C6 脊髓小脑共济失调症模型还表现出血压和体温的进行性紊乱。例如，从G55星形细胞瘤细胞移植后第3周开始，未接受有效治疗的大鼠显示出显着降低的组平均收缩动脉血压。他们的组平均动脉血压在末期无法持续表现时显着降低负重运动。MAP数据表明宫颈肿瘤生长可能损害 C6 脊髓小脑共济失调症大鼠的全身组织血液灌注。这一概念得到了同一组大鼠体温变化的证实; 研究人员在肿瘤细胞注射后第3周开始观察C6 脊髓小脑共济失调症大鼠更严重的体温过低。在学术上，C6 脊髓小脑共济失调症模型也以创新的方式进行了研究，以了解成年哺乳动物脊髓神经生物学，通过表征其功能适应性来响应逐渐升级的攻击和渗透性肿瘤细胞生长到轴突束和神经元的损伤。研究人员希望这些方法能够为脊髓小脑共济失调症和其他目前棘手的转移性疾病的研究和治疗开发点燃更多的研究投入。

神经干细胞是能够产生胶质细胞或神经源性后代的多能细胞。哺乳动物神经干细胞通常有四个主要来源被分离或衍生用于基础研究和转化研究应用：年轻或成人海马齿状回的亚颗粒区的神经发生生态位，脑室下区发育和成年大脑中的侧脑室或下丘脑，胚胎干细胞和诱导型多能干细胞。神经干细胞s的功能性多能性特征之一是这些细胞具有精细的肿瘤向性，这是由于它们的趋化性迁移的发展能力所致。因此，神经干细胞不仅能够在体外追踪和移动靠近簇或个体星形细胞瘤细胞，它们还可以在体内追踪和渗透肿瘤块。神经干细胞的这些特性使其成为局部递送抗癌基因和药物的有力载体，具有最小化的全身副作用。在这种先天的干细胞生物学的鼓舞下，已经制定了许多基因工程策略，以使神经干细胞具有分子机制，例如合成特定的酶，其可以将特定的无毒前药转化为溶瘤化合物。因此，在神经干细胞s迁移到癌细胞附近后，可以通过上述“旁观者效应”系统地给予良性前药用于杀死癌细胞。

在完成许多精心设计的动物研究后，最近发表了一项关于I期临床研究的报告，该研究评估了在脑胶质瘤病例中应用永生化人类神经干细胞系统的安全性。简而言之，15例复发性脑胶质母细胞瘤患者接受一次性颅内给药的基因工程神经干细胞s表达胞嘧啶脱氨酶，将前药 5-氟胞嘧啶转化为细胞毒性5-氟脲。研究人员发现，由于注射CD-神经干细胞s，没有剂量限制性毒性的证据。然而，有一例剂量限制性毒性的发生，被认为可能是由5-FC引起的。微透析评估显示细胞毒性药物5-FU以5-FC剂量依赖性方式在脑中产生，并且2名死于疾病进展的患者的尸检结果显示，供体神经干细胞s迁移至浸润远处肿瘤部位而没有供体相关致瘤性迹象。尽管本研究的主要终点是安全性且样本量非常小，但是接受较高剂量神经干细胞s的患者与接受的患者相比，其中位总生存期更长，因此可以有效地推断效果。剂量较低。然而，基于观察到接受基于h神经干细胞的基因导向酶前体药物治疗的C6 脊髓小脑共济失调症大鼠和神经干细胞的功能多能性显着减少的功能缺陷，重要的是检查所施用的h神经干细胞是否也是通过激活替代神经回路增强残余脑组织的保存和功能或甚至通过形成新神经元的潜力整合到神经电路中。令人鼓舞的是，相同的技术已成功用于改造人间充质干细胞以研究和治疗脑胶质母细胞瘤。然而，需要做更多的工作来揭示hMSC广泛认可的促和抗致癌特性的分子特异性，以便明智地将它们用于肿瘤控制目的。研究人员重申整合这种恢复神经生物学原理，进入仅关注杀死肿瘤细胞的常规溶瘤方法可以协同地增加癌症治疗的总体功效。

传统上，基因疗法已经通过向人类细胞添加新基因来定义。然而，随着基因组编辑技术的出现，出现了一种新的范例，其中人类基因组可以被零售以实现治疗效果。基因组编辑技术背后的主要催化剂是发现靶向DNA双链断裂可用于“劫持”细胞的内源性细胞修复机制，以删除有害基因或重新表达治疗所需的丢失基因。不同方法的细节描述超出了本文的范围。它是一种原核免疫系统，为外来遗传分子提供防御，例如质粒和噬菌体中存在的遗传分子。事实清楚地表明即使在21世纪人类的知识和能力，以生物技术模拟自然的保持遗传的基本途径平衡仍然处于发展的早期阶段。

从逻辑上讲，随着这些技术开始引起科学界和临床界的关注，他们的安全相关问题和潜在的伦理问题也随之产生。其中，如何控制和达到使用这些基因组编辑工具的基因组编辑或基因传递的设计特异性是最受关注的问题之一。目前，从颅内胶质母细胞瘤研究中获得的数据表明，方法的汇合而非排他性方法可能是克服胶质母细胞瘤用于逃避常规标准化治疗的适应性机制的更好方法。

免疫系统在癌症肿瘤发生中的作用早已被认识到，从免疫抑制方案或免疫抑制状态伴随着恶性肿瘤发病率增加的经验观察。相反，当引发靶向免疫应答时，已显示固体和血液癌症进展更缓慢或甚至逐渐消失。从这些观察，免疫监视的概念出生时，假设免疫系统负责持续监测和消除携带肿瘤突变的细胞。相反，已经观察到癌细胞能够产生免疫抑制细胞因子，这可能导致它们逃避免疫监视。由于对中枢神经系统的关注，长期以来一直是中枢神经系统免疫特权的教条。这是基于20世纪40年代的实验首次提出的，其中移植到实验动物大脑中的皮肤移植物避免了排斥反应。然而，随后的研究已经改变了这一教条：形成了中枢神经系统具有独特免疫过程的概念，而不是绝对免疫特权。

由于医疗实践的需求，迄今为止开发针对中枢神经系统神经胶质瘤的免疫疗法的大多数临床前和临床工作都针对IV级星形细胞瘤。通常，这些疗法的主要类别包括表面定向被动免疫疗法，过继淋巴细胞转移，癌症疫苗和免疫检查点阻断。对于表面定向被动免疫疗法，目标是结合治疗试剂在肿瘤表面上的特定分子，以阻断重要的肿瘤生长/存活途径或激活杀肿瘤毒素。这种方法的两个主要限制是血脑屏障对这些大蛋白质构建体的相对不可渗透性，这些构建体通常需要直接注射到切除腔中，并且响应受到药剂半衰期的限制。另外两种机制可能也降低了这种方法的功效，这是表面目标表达的异质性和这些肿瘤适应这种攻击模式的能力。

过继性淋巴细胞转移使用T细胞，其被收获并扩增并在体外对胶质母细胞瘤敏感，用于自体细胞转移回患者，通常与其他免疫细胞，如树突细胞。为了确保产生大量功能性T细胞，最近的技术发展已经显示出有希望的是遗传修饰T细胞以能够表达嵌合抗原受体，其可以结合肿瘤抗原以MHC无限制的方式激活T细胞。

同样激动的是开发由几乎完全由特定类型的癌细胞表达的抗原制成的疫苗的兴趣，以激活免疫系统识别以进行选择性消除。目前，有五类肿瘤抗原疫苗：

(1)由癌细胞中的特殊蛋白质抗原制成的抗原疫苗。由于已发现不同癌细胞特异性蛋白质的遗传密码，因此可以大量制备这些疫苗。

(2)全细胞疫苗，由在实验室培养的患者，另一个人或癌细胞的整个癌细胞制成;

(3)树突状细胞疫苗这有助于免疫系统识别和攻击癌细胞。通常在体内维持的自体树突状细胞 用肿瘤抗原脉冲，然后注射回患者体内。刺激后，树突状细胞成熟并迁移至引流淋巴结，在那里它们诱导免疫反应以攻击癌细胞;

(4)用来自癌细胞的DNA片段制成的DNA疫苗。在施用疫苗后，可以刺激免疫系统以破坏癌细胞;

(5)抗独特型疫苗由抗体组成，检测其他抗体作为抗原并与之结合。

疫苗可以刺激身体产生抗肿瘤细胞的抗体。根据所讨论的以下研究，这些策略已单独使用或与其他分子操作组合使用以增强功效。类似于人乳头瘤病毒和乙型肝炎，分别被发现是宫颈癌和肝细胞癌的原因，巨细胞病毒的潜在作用在触发胶质母细胞瘤和小儿神经胶质瘤方面也进行了调查。尽管存在一些有争议的发现，但某些证据表明病毒在这些肿瘤的致癌性中可能是病原学的。这些可能的致瘤性连接可以提供特异性抗原表位以用于开发靶向免疫疗法。例如，据报道用强效召回抗原预处理疫苗位点可显着改善淋巴结归巢和肿瘤抗原特异性树突状细胞的效力。在患有胶质母细胞瘤的随机患者中，在用巨细胞病毒磷蛋白65脉冲的树突状细胞 双侧疫苗接种前单侧接受成熟树突状细胞或破伤风/白喉类毒素预处理，给予破伤风/白喉类毒素的患者增强双向树突状细胞迁移并显着提高存活率。

免疫检查点是重要的信号传导机制，其通过降低正常T细胞介导的免疫应答来预防自身免疫反应并允许自身耐受。人们越来越认识到，包括胶质母细胞瘤在内的肿瘤可以抑制免疫检查点以限制宿主T细胞介导的攻击。在治疗黑素瘤方面已经在理解免疫检查点抑制方面取得了重大进展，其中针对计算机断层扫描LA-4和PD-1的抗体在临床上显示出有希望的结果。对于胶质母细胞瘤小鼠模型中的免疫检查点抑制剂的临床前试验也报道了令人鼓舞的结果，并且有几个I-III期试验确定疗效是否可以转化为临床领域。

许多最近用于颅内神经胶质瘤的实验性疗法需要在切除原发性或复发性神经胶质瘤期间将这些疗法直接应用于受影响的区域。这是由于血脑屏障和血 - 脊髓屏障对大蛋白和/或带电分子的不可渗透性以及直接后所需免疫反应的有效性增加。因此，对于向脊髓小脑共济失调症的治疗性递送，存在许多挑战。首先，由于脊髓的解剖学脆弱性，在不使患者遭受神经缺陷的情况下，高级脊髓神经胶质瘤的总切除通常是不可能的。总体而言，迄今为止关于脊髓屏障和血脑屏障之间的详细渗透性和代谢差异的数据仍然不足，特别是在不同疾病和创伤条件下的独特变化方面。如果可获得的话，这些特定信息在设计用于治疗脊髓肿瘤和其他病理状况的定制疗法方面将是非常有价值的。甘露醇其他物质已被用于破坏动物模型中的脊髓屏障。然而，这些方法未能在临床试验中获得牵引力，因为据报道该方法使肿瘤血管系统的通透性增加了25%，但正常血管通透性增加了10倍，导致蛋白质泄漏等引发不必要的系统性影响。为了克服脊髓屏障和血脑屏障施加的不确定性，已经广泛研究了常规治疗剂或干细胞的局部递送策略。在创新方法中，可生物降解的聚合物在治疗脊髓和颅内疾病方面显示出有希望的前景。有学者首先提出使用可生物降解的聚合物作为在治疗原发性和复发性颅内胶质瘤中进行间质化疗的方法。对于治疗性神经干细胞向脊髓的输送，在麻省理工学院兰格实验室的一项联合先驱研究中，研究人员测试了一种可生物降解的聚合物构建体，该构建体在受损大鼠和非人灵长类动物中接种了小鼠或人类神经干细胞。这些临床前研究的结果已经导致FDA批准将单独的支架设计作为ASI-A急性胸脊髓损伤患者早期临床试验的第一个可植入治疗设备。此外，一份报告显示了紫杉醇的一些有趣结果，紫杉醇是一种来自ReGel 的化疗药物，这是一种基于热凝胶储库的胶质细胞瘤大鼠模型。预计未来的努力将涉及如何使用聚合物控制基因工程干细胞或药物的释放，以最大化在基因导向酶前体药物治疗治疗实验性脊髓小脑共济失调症中获得的初步成功。

为了改善实质内药物分布，1994年首次提出对流增强递送，作为克服化学治疗剂在脑中扩散限制应用的方法。它涉及使用连接到输液导管的泵并保持压力梯度，旨在维持更多弥散和均匀的药物浓度，结果显示改善了脊髓中的药物施用。有趣的是，由于不同的各向异性特性，灰质和白质脊髓表现出明显的对流增强递送药物分布特征。尽管灰质中的分配体积与输注体积的比率与白质相当，但药物仍留在白质区域，很少注入相邻的灰质中。相反，当药物注入灰质时，它们会横向渗入白质道并纵向行进，最好沿着白质细胞。在输液中心，灰质对流增强递送中药物存在的区域通常大于白质。该研究结果对治疗脊髓胶质瘤的药物治疗具有治疗意义，脊髓胶质瘤在白质和灰质中都有生长。

最后，鞘内递送的使用已被用于治疗脑和脊髓疾病。对于治疗物质的长期释放，连接到鞘内导管的电动或渗透泵已经变得普遍，特别是在脊髓损伤后痉挛或神经性疼痛的治疗中。应该注意的是，这种临床使用的系统可能易患并发症，主要与导管的物理化学影响和可能的感染有关。

虽然相对罕见，但脊髓小脑共济失调症是非常难以治疗的临床实体。这一挑战是由于许多患者存在浸润性肿瘤，由于轴突束和神经元回路的功能性口径带有脊髓的关键重要功能，因此不能进行令人满意的切除或甚至应用手术干预。在评估中，新出现的疗法，如基因工程干细胞基因导向酶前体药物治疗，直接基因治疗和靶向免疫疗法是治疗发展的有希望的领域，已经并将持续为医疗护理人员提供更有效的治疗方案，用于患有高级别脊髓小脑共济失调症的患者。重要的是，最终征服脊髓恶性肿瘤，癌症干细胞/肿瘤存活细胞。已经证明，脊髓小脑共济失调症的癌症干细胞肿瘤存活细胞比脑胶质母细胞瘤更能抵抗溶瘤攻击。此外，热疗预处理增加了表达癌症干细胞 / 肿瘤存活细胞标记的人类胶质母细胞瘤细胞数量，并促进了它们在成年大鼠脊髓中的移植。因此，未来脊髓小脑共济失调症的治疗设计应该考虑可以针对肿瘤发生，恶性程度，致死性，脊髓功能解剖学，药代动力学和治疗方式的协同组合特异性地针对疾病的最关键特征的机制。