脊髓损伤中干细胞移植存活的免疫抑制机制
脊髓损伤与预后不良有关,预计不会恢复,最标准的干预措施是临时措施,这些措施对减轻损害程度几乎没有作用。虽然手术和医疗技术的进步确实改善了这种前景,但功能恢复的局限性继续阻碍临床上显着的改善。这些局限性取决于不断发展的免疫机制,这些机制决定了脊髓损伤急性期部位的细胞环境。在这篇综述中,研究了这些机制,确定了相关的细胞成分,并讨论了针对这些途径的干细胞移植物和佐剂免疫抑制剂的新兴治疗方法。随着领域的进步。
这里一直在制定脊髓损伤,可靠的治疗措施取得的进展有限。目前,治疗依赖稳定和脊髓的减压恢复机械稳态立即损伤后和控制继发性并发症。虽然调节神经元可塑性和再生的因素的理解在过去几十年的改善,这些进步已经在整个临床前动物模型,损伤力学和严重程度的变化,和异质反应受限于差异中观察到以下响应目前的干预措施。可以认为的脊髓损伤急性期的结果能够通过神经保护,可塑性,或轴突再生来解决。
由于脊髓损伤在初始创伤或损伤后尺寸增加,因此随后出现额外的功能缺陷。可塑性和神经保护治疗可能在这种情况下防止进一步的功能丧失。与此次讨论相关的是轴突再生的概念。在脊髓损伤后重建中枢神经系统复杂关系的重大进展提供了一种具有许多益处的潜在治疗方法。在这篇综述中,研究人员将研究决定脊髓损伤急性期后瘢痕形成的免疫机制以及目前正在评估用于患者的前瞻性治疗干预措施。
虽然周围神经系统具有用于损伤后再生和愈合的稳健系统,但中枢神经系统被认为更受限制。由于保护屏障,中枢神经系统曾被认为是一个免疫特权的网站; 然而,现在已知免疫细胞被募集到损伤部位以介导瘢痕形成和组织恢复。
免疫系统在介导中枢神经系统损伤后组织恢复中的重要性不容忽视。对损伤的主要反应是由中性粒细胞介导的,中性粒细胞是体内最丰富的免疫细胞。由这些中性粒细胞释放的髓过氧化物酶是嗜中性粒细胞内的过氧化物酶,其通过产生高活性氧物质来破坏宿主组织。研究表明,嗜中性粒细胞的抑制独自脊髓损伤的部位与恢复方面提供帮助。在损伤后72小时内,室管膜干/祖细胞被激活,成体多能干细胞分化成神经和神经胶质细胞。然后这些细胞从脊髓中央管道迁移到损伤部位。并且一小部分分化成产生髓鞘的少突胶质细胞。
星形胶质细胞募集巨噬细胞,然后限制轴突生长,介导炎症反应,并限制脊髓损伤急性期的程度。有形成胶质瘢痕内由星形胶质细胞释放的抑制分子的优势。这些巨噬细胞通过释放肿瘤坏死因子α和诱导型一氧化氮合酶起作用,与抑制脊髓神经元轴突生长有关。具体而言,肿瘤坏死因子α是增加半胱天冬酶局部浓度的细胞因子,导致细胞凋亡。此外,诱导型一氧化氮合酶促进受损神经元的凋亡。虽然这可能是急剧有益的,但它导致健康神经元的细胞凋亡和抑制长期的轴突连接的再生和再生。
这些内在的免疫机制可用于急剧限制损伤程度并防止中枢神经系统的进一步损伤。然而,它们的效用在这个初始阶段后迅速变得对神经恢复有害 - 这些相同的因素阻止中枢神经系统中新的神经元生长,轴突再生和功能连接的形成。随着研究进一步阐明了这些机制,通过抑制和调节这些免疫反应进行治疗干预的新途径变得至关重要。
软骨素酶ABC是一种细菌酶,用于通过催化去除相关的硫酸盐 - 糖胺聚糖链来消化硫酸软骨素蛋白多糖。这促进了脊髓损伤急性期位点的M2巨噬细胞表型。其他疗法直接靶向肿瘤坏死因子α。表没食子儿茶素没食子酸酯降低肿瘤坏死因子α水平,导致神经元死亡减少和促进修复机制。肿瘤坏死因子α拮抗剂如依那西普可促进干细胞活力并增加功能恢复。
在过去十年中,大量证据表明使用干细胞移植物促进脊髓损伤急性期后功能恢复的潜在功效。源自胚胎植入前胚泡的内细胞团的人胚胎干细胞能够分化成神经元和神经胶质细胞。人ESC衍生的少突胶质细胞祖细胞可以被移植到脊髓损伤的模型和清楚地证明神经功能的临床痊愈。此外,这些细胞中成功分化为少突胶质细胞成熟,与脊髓损伤的部位髓鞘生产的证据。人ESC衍生的少突胶质细胞祖细胞释放神经营养因子,包括促进神经突再生和延伸的神经突生长促进因子2和肝细胞生长因子等的缺点的人胚胎干细胞衍生的细胞是,作为非自体细胞,它们很容易发生免疫排斥。由于这个原因,近年来诱导的多能干细胞在该领域获得了关注。这些细胞是有吸引力的替代的人胚胎干细胞。因为它们可以分化成神经元,少突胶质细胞和星形胶质细胞,所以它们避免了人胚胎干细胞的伦理考虑。作为自体细胞,它们不易发生免疫排斥反应。自体的源自多能干细胞的神经前体细胞可以有效地制造,并移植到脊髓损伤的模型。此外,它们能够分化成产生髓鞘的少突胶质细胞并在脊髓内迁移以促进功能性连接和恢复。
在脊髓肿瘤急性期手术策略的改进,皮质类固醇方案的改进以及最近的干细胞移植物治疗方面,已经投入了相当多的资源用于脊髓损伤急性期治疗的新策略。然而,产生神经胶质瘢痕和限制功能恢复的相同免疫因子也抑制干细胞在损伤部位的分化,迁移和生长。研究已经证明免疫抑制疗法可用于限制这些因子并促进干细胞移植物的存活和维持。这些疗法很有前途,它们证明了开发脊髓损伤急性期患者标准临床应用的潜力。
INC 是一个专注于世界神经外科领域技术超群、声誉斐然的大师级专家学术交流的医生集团。INC旗下各学术团队所签约的教授均为世界神经外科联合会(WFNS)及各国际神经外科学术组织的主席级别成员、世界神经外科各大知名专业杂志主编,以及神经外科教科书中以其本人名字命名手术方式和解剖结构的教科书级神经外科巨擘。
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